使用CART疗法选择性靶向癌性T细胞叶振棠
时间：2023/05/29 18:01:44 编辑：
使用CAR-T疗法选择性靶向癌性T细胞
如何使用其他T细胞选择性地靶向和摧毁癌性T细胞？这个问题一直困扰着希望将嵌合抗原受体T细胞疗法应用于T细胞癌的研究。
据美国癌症协会称，有许多类型的T细胞癌，但它们都相对罕见; 例如，T细胞癌占非霍奇金淋巴瘤的比例不到15％。
一种类型的T细胞癌是T细胞急性淋巴细胞白血病，其是癌的不常见形式，其中癌细胞是前体T细胞T细胞ALL占所有类型ALL的约15-25％，仅占所有淋巴瘤的 1％。虽然T细胞ALL存活率一直在攀升，现在与B细胞ALL率相当，但T细胞ALL仍然具有较高的复发率和较低的存活率对于复发性疾病。
目前 T细胞ALL的治疗选择包括化疗，放射治疗和骨髓移植，骨髓移植是最好的治疗选择。目前还没有FDA批准的针对T细胞癌的靶向治疗，包括CAR-T治疗。
开发CAR-T治疗T细胞癌的挑战
开发用于T细胞癌症的CAR-T治疗平台具有其自身独特的挑战。使用CAR-T治疗T细胞癌的主要障碍是治疗也是目标。所有T细胞都表达相同的表面蛋白，称为抗原，无论它们是健康的还是癌细胞。为了开发针对T细胞癌的CAR-T疗法，将CAR-T细胞重编程以靶向这些T细胞特异性抗原中的一种。
因为CAR-T细胞是T细胞的修饰类型，它们也表达与它们靶向的癌性T细胞相同的抗原。这将导致CAR-T细胞识别并相互靶向，导致CAR-T细胞自杀。这种“友好的火灾”会使CAR-T细胞过少而无法杀死患者的癌细胞，从而限制了CAR-T疗法的有效性。
为了产生针对癌性T细胞的CAR-T细胞，必须从CAR-T细胞本身除去CAR-T细胞靶向的T细胞抗原，因此它们不会相互攻击。通过去除CAR-T细胞彼此识别为敌人的能力，这使得CAR-T细胞能够持续更长时间并且对抗癌性T细胞更具活性。
自体CAR-T细胞对于产生抗T细胞癌具有挑战性。当从患者的血液中去除T细胞以产生CAR-T细胞时，很难从健康细胞中完全纯化癌细胞。这有可能无意中在CAR-T细胞处理中留下一些癌性T细胞，这可能将癌性T细胞引回患者体内并产生治疗抗性细胞。
事实上，这发生在患有B细胞ALL的患者身上，他接受了自体抗CD19 CAR-T疗法Kymriah，但在9个月后复发了表达抗CD19 CAR的癌细胞。确定CAR在Kymriah制造期间无意地掺入癌性B细胞中并在治疗期间重新引入患者体内。这些抗CD19 CAR表达癌性B细胞逃避了实际CAR-T细胞的湮灭，因为在每个癌性B细胞上，抗CD19 CAR在其表面结合CD19，这不允许CAR-T细胞结合并破坏表达癌的CAR细胞。不幸的是，由于CAR-T抗性癌细胞的增殖，该患者去世了。
因此，靶向T细胞癌症的唯一可行方法是使用同种异体CAR-T疗法，其中来自健康供体的T细胞被修饰以用于多个患者。
然而，同种异体疗法需要克服自身的一系列挑战，即危及生命的副作用，称为移植物抗宿主病。当供体CAR-T细胞将患者的细胞识别为外来并攻击它们时，发生GvHD。
大多数其他同种异体CAR-T疗法针对B细胞癌症，并且针对T细胞癌症的所有其他CAR-T疗法是自体的，留下针对T细胞癌的同种异体CAR-T疗法是待填充的理想治疗缺口。
开发第一种同种异体CAR-T治疗T细胞癌
总部位于圣路易斯的生物技术公司Wugen正在通过开发针对T细胞癌症的第一种同种异体CAR-T疗法来弥合这一治疗差距。吴根的联合创始人兼CSO Matthew Cooper以及该公司的其他人受到启发，专注于代表性不足的患者，包括那些患有T细胞ALL的患者，当他们听说患有罕见T细胞癌的患者接受治疗时该Siteman癌症中心的医学华盛顿大学医学院圣路易斯谁没有留下任何的治疗方案。
“ John DiPersio，对缺乏治疗方案感到沮丧，特别是缺乏CAR-T治疗选择，所以我们打算创建一个”Cooper告诉BioSpace。这导致Wugen，他的CAR-T平台基于DiPersio的和Cooper的诞生研究，从医学的华盛顿大学医学院在圣路易斯。
Wugen的CAR-T细胞已被基因编辑，以去除T细胞特异性靶抗原和T细胞受体。
到目前为止，Wugen正在开发两种同种异体CAR-T疗法：WU-CART-007，其靶向T细胞抗原CD7; 和WU-CART-002，其靶向T细胞抗原CD2。从CAR-T细胞中除去靶抗原：从WU-CART-007细胞中除去CD7，从WU-CART-002细胞中除去CD2。
WU-CART-007 正在开发用于治疗复发和难治性T细胞ALL和其他非霍奇金T细胞淋巴瘤。选择CD7作为靶标，因为它在许多类型的T细胞癌上表达。它也表现在大多数自然杀伤非霍奇金淋巴瘤和白血病，以及约25％的急性髓性白血病，这意味着它可用于靶向其他类型的T细胞和NK癌症。
为了产生WU-CART-007细胞，使用CRISPR / Cas9以高精度去除CD7抗原和T细胞受体 - 约95％的所得CAR-T细胞缺乏这两种受体。Wugen提请灵感来自成功先入人体试验UCART19产生通过去除T细胞受体的α链。
在多个T细胞ALL细胞系中，WU-CART-007以靶特异性方式杀死平均95％的T细胞。在具有T细胞ALL的小鼠中，首先测试没有T细胞受体的T细胞以评估它们诱导GvHD的能力。这些T细胞不诱导GvHD; 通过去除T细胞受体，停止信号传导并且CAR-T细胞不再能够将患者识别为外来的，从而有效地预防GvHD。
在接受WU-CART-007的T细胞ALL小鼠中，他们的血液中没有可检测的T细胞ALL细胞。令人兴奋的是，注射后6周，血液中仍可检测到WU-CART-007细胞。这种长寿在小鼠中的持久性可归因于去除CD7靶抗原和阻止CAR-T细胞自杀。
该CAR-T疗法的主要严重副作用预计是T细胞发育不全，其中患者具有低T细胞或无T细胞，因为在用WU-CART-007治疗的小鼠中观察到T细胞发育不良。虽然CAR-T靶向某种T细胞特异性抗原，但健康和癌性T细胞都表达靶抗原，因此CAR-T细胞将不加选择地杀死所有患者的T细胞。T细胞再生障碍也是骨髓移植后常见的严重副作用。可能的长期T细胞发育不良问题的一个潜在解决方案是在CAR-T中包括所谓的“自杀基因”，其可以被打开并导致CAR-T细胞在特定时间死亡。
到目前为止，临床前研究表明，Wugen的平台是“临床可行的同种异体T细胞治疗T细胞癌症。”虽然到目前为止所有的工作都是临床前的，但Wugen目前正在计划一项研究WU-CART的临床试验 - 007复发和难治性CD7 + T细胞ALL，预计将于明年初开始。
Cooper评论说，Wugen的同种异体CAR-T策略是“T细胞恶性肿瘤唯一临床可行的策略”。这种治疗方法可以为没有其他选择的患者提供治疗选择。“